图说 | Acute Myeloid Leukemia急性髓细胞性白血病

往期回顾：

本次图说的图片来自于《Cancer Cell》杂志的SnapShot栏目之“Acute Myeloid Leukemia”，原图如下：

• 本次图说分为以下三部分来讲解：

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AML的临床特征和风险分类

急性髓细胞性白血病（AML）是造血干/祖细胞的异源克隆性疾病，其特征是异常白细胞（胚细胞）迅速生长，这些白细胞积聚在骨髓中并干扰正常血细胞的产生。与基于胚细胞形态和细胞化学的（FAB）分类相反，WHO AML分类结合了细胞遗传学/遗传数据，有助于定义具有预后和治疗意义的生物学同质实体。根据AML的（细胞）遗传学特征，尽管患者特异性因素（年龄，表现状态，合并症等）也是预后的关键指标，但患者可大致分为三个风险组（如上图所示：Favorable risk 有利风险组、Intermediate risk 中间风险组、Adverse risk 不利风险组）。柔红霉素和阿糖胞苷的“ 3 + 7”组合常规用于成年AML（PML-RARa白血病除外）的成年患者的诱导化疗，而分子谱分析目前主要用于指导诱导化疗后的治疗。成人和儿童AML的比较表明（如上图右边部分），儿童染色体易位的发生率较高，而正常（图中 Normal karyotype，NK）和复杂核型（Complex karyotype，CK)，CK包括单核型（MK）与预后不良相关，这在成年人中更为普遍。尽管风险分类在过去几十年中有所发展，但除t(15; 17)白血病外，AML的治疗仅得到了少量改善，且主要是通过更好的支持治疗，因此需要更加注重对新疗法的研究及需求。

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AML中的分子机制，基因突变和新兴靶向治疗

  上图，从上至下：    

• 来自t（15; 17）的PML-RARa与FAB-M3（急性早幼粒细胞白血病，APL）独立相关，与视黄酸X受体（RXR），组蛋白脱乙酰基酶（HDAC），zeste增强子（EZH2）和DNA甲基转移酶（DNMT）形成转录抑制复合物。全反式维甲酸（ATRA）可将PML-RARa从复合物中分离并介导其随后的降解，可有效诱导APL细胞分化。结合化学疗法以后，ATRA的5年总生存率约为80％。降解PML-RARa的As203通常用于治疗复发的患者，其他靶向治疗剂仍在持续开发中，包括HDAC抑制剂和RXR激动剂等。

• 位于11q23的MLL基因在AML中具有60多种不同的融合伴侣。野生型MLL编码包含H3K4组蛋白甲基转移酶的SET结构域，但SET结构域始终被MLL融合中的伴侣蛋白取代。所有MLL融合体均保留招募Menin和聚合酶相关因子复合物（PAFc）的MLL's N末端，这对DNA结合，基因表达和细胞转化至关重要。重要的是，融合伴侣本身会募集参与转录延伸（p-TEFb）和/或组蛋白甲基化的多种蛋白质复合物，例如DOT1L（H3K79）或PRMT1（H4R3），从而导致异常的转录激活。针对11q23 AML的几种新型靶点正在研究中，包括对Menin，DOT1L，PRMT1，组蛋白乙酰化Reader BRD4和LSD1的抑制（尽管对LSD1抑制作用的潜在机制尚不清楚）。

• 编码包括AML1 / RUNX1和CBFβ在内的核心结合因子的基因是AML中最常见的重排基因。两种核心结合因子融合物均与转录阻遏物（例如HDAC和NCoR）复合，以抑制下游靶标的表达，从而促使HDAC抑制剂成为潜在的治疗剂。AML1-ETO融合也可能募集转录共激活因子，例如PRMT1和组蛋白乙酰转移酶（HAT）CBP，它们对于转化至关重要。

上图，右边部分：

• 除了微阵列分析之外，下一代测序还揭示了AML中广泛的遗传异质性并改善了风险分层，尤其是对于NK-AML。这不仅发现了可以在髓样白血病发生的常规两次hit模型（例如信号传导和转录因子）下分类的几种候选基因，而且还发现了涉及表观遗传调控，剪接体机制和粘着蛋白复合物的那些候选基因（相关基因已例举于图中）。

• 在NK-AML中鉴定的某些突变（例如FLT3和c-KIT中的突变）在AML中也易位。几种激酶抑制剂（例如FLT3i和dasatinib），抗CD33抗体偶联物吉西妥单抗ozogamicin（GO）和低甲基化剂目前正在临床试验中。尽管低甲基化剂在低胚芽AML中的治疗优势早于我们对这些表观遗传调控突变的存在的了解，但是表观遗传调控在AML中的作用还是需要我们更加深入的研究。
  

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白血病干细胞的起源细胞和克隆进化模型

AML干细胞的起源细胞仍不清楚。但是，使用小鼠模型的研究表明，造血干细胞（HSC）和祖细胞都可以通过某些事件来靶向（图中Initiating部分），例如MLL融合和PML-RARa，从而产生白血病前干细胞（pre-LSC），然后通过一系列合并事件（图COOperating event，如：FLT3）产生LSCs。LSCs的起源可以影响白血病的类型和谱系，尽管细胞起源在治疗反应中的作用尚待确定。LSCs具有自我更新能力并可以产生寿命短的子代，这些子代在患者中占白血病人口的大部分。LSCs和白血病后代可以通过获得其他突变进一步进化为不同的亚克隆，在诊断时会导致患者体内多个（表观）基因不同的白血病克隆，克隆大小不同。化疗后，大部分白血病细胞被根除，导致临床缓解。但是，耐化学性LSCs在患者体内的含量较低。随着时间的流逝，可能通过治疗而形成的LSCs可以再次产生不同的后代，从而重新引发疾病。因此，复发时的优势克隆可能不一定与诊断时的克隆相同。自我更新是LSCs和HSC共有的共同特征。β-catenin和PTEN等通路对LSCs与正常HSC的作用不同，这可能也是根除LSCs的关键目标。编辑：孙月琴校审：张健 罗鹏